Dans la lutte contre la myopathie de Duchenne, les espoirs se tournent aujourd’hui vers les thérapies géniques basées sur la technique du saut d’exon. On compte sur ces approches pour rétablir la production de dystrophine fonctionnelle en restaurant le cadre ouvert de lecture du gène de cette protéine musculaire. Encourageantes, les premières données suggèrent des résultats probants mais modestes.
Pour appuyer cette stratégie, des chercheurs de l’Université de Californie à Los Angeles ont criblé une banque de petites molécules à la recherche d’un potentialisateur de la thérapie génique. Ce criblage à haut débit sur une lignée cellulaire murine a fait ressortir le dantrolène. Déjà connue des autorités sanitaires, cette molécule est approuvée comme myorelaxant dans le traitement d’affections neurologiques ou génétiques – comme l’hyperthermie maligne, qui conduit à une forte augmentation de la température corporelle suite à la suractivation des muscles striés. L’évaluation du dantrolène sur des cultures de cellules de souris mutantes mdx, un modèle répandu de myopathie de Duchenne, ainsi que sur des myotubes différenciés à partir de cellules socuhes pluripotentes induites issues de patients, confirme l’intérêt de la molécule en complément de la thérapie génique. La quantité d’ARN messager produite est plus que doublée lors de la synergie entre le dantrolène et un oligonucléotide antisens comparé à l’oligonucléotide seul.
In vivo, l’intérêt de cette stratégie se maintient. L’expression de la dystrophine dans les muscles squelettiques augmente après une injection intramusculaire dans un muscle cible ou suite à une administration intraveineuse pour une action systémique. Après 2 ou 3 semaines, les animaux traités présentent une amélioration notable de leur tonus musculaire.
La pharmacopée n’a donc pas dit son dernier mot puisque des molécules anciennes semblent en mesure de se faire une place dans un avenir de thérapies innovantes. Connu des autorités sanitaires, le dantrolène a l’avantage des effets très bien documentés, notamment ceux à long terme. On sait désormais, grâce à ces travaux, l’implication du récepteur de la ryanodine, sa cible moléculaire, dans l’action des thérapies géniques à saut d’exon.
Kendall GC et al. (2012) Sci Transl Med 4, 164ra160